Результаты исследования и их обсуждения

Медикаментозная компенсация гипотиреоза мало изменяла частоту таких жалоб как зябкость, запоры, снижение памяти, снижение мыслительной способности, что подтверждает низкую специфичность этих параметров  и сложность для врача ориентироваться на них в качестве клинической оценки состояния больного. Низкую специфичность этих жалоб подтверждают и другие исследователи: анализ данных Колорадского популяционного исследования [Canaris G.J., et al, 2000] показал, что классические клинические проявления гипотиреоза, которые хорошо известны врачам, обладают крайне низкой диагностической чувствительностью.
Известно, что анемия является одним из значимых проявлений гипотиреоза. Мы обнаружили у пациентов III группы (некомпенсированным гипотиреозом) значимо низкое содержание эритроцитов, хотя и в пределах нормальных значений (4,3±0,1.1012/л; р=0,05), гемоглобина (128,5±2,6 г/л; р=0,05). Влияние декомпенсации гипотиреоза на показатели крови подтверждается положительной статистической связью между уровнем Т4св. и гемоглобином (r=0,36; р=0,04)  и тенденцию к снижению тромбоцитов при увеличении уровня ТТГ (r=-0,33; р=0,06). Очевидно, повышение показателей эритроцитов может служить косвенным, но объективным подтверждением  улучшения функции щитовидной железы при назначении заместительной терапии.
Печень является важной функциональной единицей в метаболизме тиреоидных гормонов. Увеличение трансаминаз, АЛТ и АСТ (до 2 – х норм) отмечено у пациентов с компенсированным гипотиреозом, предположительно за счет восстановления метаболизма липидов. Выявлена положительная связь между уровнем ТТГ и значениями АЛТ и АСТ (r=0,39; р=0,003 и r=0,66; р=0,00006 соответственно), а так же отрицательная связь между уровнем Т4св. и значениями этих ферментов (r=-0,39; р=0,003 и r=-0,31; р=0,08, соответственно). Увеличение ТТГ сопровождалось повышением билирубина (r=0,34; р=0,06). Указания влияния компенсации гипотиреоза на функцию печени имеются в работах Malik R. и Hodgson H., где повышение уровней АСТ и АЛТ было описано у 37% больных с некомпенсированным гипотиреозом, у большинства из которых не отмечалось клинических или биохимических признаков нарушения функции печени, а после начала заместительной терапии через несколько месяцев показатели нормализовались.
В I группе (медикаментозного гипертиреоза) отмечено повышение ХС-ЛВП (1,9 ± 0,1 ммоль/л.). В группе некомпенсированного гипотиреоза выявлено увеличение ТГ (1,6 ± 0,2 ммоль/л), ХС ЛОНП (0,7 ± 0,1 ммоль/л) и снижение ХС ЛВП (1,4 ± 0,12 ммоль/л). Взаимоотношения между декомпенсацией тиреоидной функции и атерогенностью липидного спектра  подтверждается отрицательной связью между уровнем Т4св. и ХС ЛПНП (r=-0,50; р=0,01), положительной зависимостью ОХС и ТТГ (r=0,39; р=0,032), ТГ и ТТГ (r=0,38; р=0,031), ХС ЛОНП и ТТГ (r=0,47; р=0,038). Пациенты в эутиреозе с низконормальным и высоконормальным уровнем ТТГ по липидному профилю не различались. В литературе активно обсуждается зависимость показателей липидного спектра и степени компенсации гипотиреоза. При некомпенсированном гипотиреозе дислипидемия характеризуется повышением уровня ХС ЛОНП и ХС ЛПНП, что обусловлено дефицитом тиреоидных гормонов, а также происходит нарушение структуры ХС ЛВП и нарушение обратного транспорта холестерина, который является основным антиатерогенным процессом в организме человека. Отклонения показателей липидного спектра от нормы, выявленные  у больных с субклиническим гипотиреозом, могут служить серьезным аргументом в пользу усиления  заместительной терапии
левотироксином натрия.
При проведении суточного мониторирования АД у больных с высоконормальным уровнем ТТГ (2,7±1,2ммЕ/л), отсутствовало адекватное снижение артериального давления в ночные часы, что может создавать предпосылки для формирования артериальной гипертензии.
Наши пациенты предъявляли множество неврологических жалоб часто сочетающихся между собой: головные боли напряжения – 42,7%, головные боли сосудистого характера – 20,5%, невнимательность - 25,3%, снижение памяти – 45,8%, повышенная утомляемость – 44,2%, а так же раздражительность - 45,9%, вспыльчивость - 31,5%, колебания настроения -31,6%. В I группе, несмотря на передозировку левотироксина, количество жалоб было наименьшим, а группы II и III практически не различались, что подтверждает необходимость изменения терапии под контролем лабораторно-гормонального мониторинга. В работах Подзолкова А. В. и Фадеева В. В (2011г.) отмечено, что изменение дозы левотироксина натрия у пациенток с гипотиреозом, находящимися в эутиреозе, не устраняет их жалобы, но меняет их выраженность.
В неврологическом статусе очаговой симптоматики не выявлено. На первый план выходили вегетативные дисфункции. Нарушения вегетативных функций проявлялись в снижении умственной и физической работоспособности, астении, нарушении сна, гипервентиляции, гипергидрозе, непереносимости холода и жары, ощущении зябкости, полиурии, эмоциональной лабильности в виде вспыльчивости, раздражительности. Для определения характера вегетативных нарушений и степени их выраженности у обследованных всех 3 групп определяли исходный вегетативный тонус (ИВТ) по опроснику А.М. Вейна. У 62,5%. больных I группы ожидаемо преобладали симпатические влияния вегетативной нервной системы. В III группе отмечено преимущество парасимпатических влияний вегетативной нервной системы у 80,6% пациентов. В группе эутиреоза представительство симпатических и парасимпатических влияний вегетативной нервной системы встречалось с одинаковой  частотой (50%). Однако в подгруппе с низконормальным уровнем ТТГ преобладали симпатические влияния вегетативной нервной системы с реализацией эффектов по показателям терморегуляции, глазных симптомов, массы тела, сердечно-сосудистой системы, дыхательной, пищеварительной, мочевыделительной, эмоциональной сферы, работоспособности, сна, аллергических проявлений, изменений лимфоидной ткани. В подгруппе с высоконормальным уровнем ТТГ преобладали парасимпатические влияния в тех же системах. Кроме перманентных вегетативных нарушений у трех пациентов отмечались пароксизмальные вегетативные дисфункции в виде панических атак.
Таким образом, преобладание симпатического влияния соответствовало медикаментозному тиреотоксикозу, парасимпатическое влияние вегетативной нервной системы соответствовало группе с некомпенсированным гипотиреозом. Для пациентов II группы с низконормальным уровнем ТТГ характерны изменения соответствующие медикаментозному тиреотоксикозу, с высоконормальным уровнем ТТГ - некомпенсированному гипотиреозу.
При обследовании у пациентов определен вегетативный индекс Кердо, оценивающий исходный вегетативный тонус (ИВТ) в сердечно-сосудистой системе. В III группе индекс Кердо был ниже (–9,37±3,1), чем в I (2,75±1,96) и II (–3,33±2,43) группах, что можно объяснить неудовлетворенной адаптацией пациентов, имеющих метаболические нарушения, снижением резервов приспособления и неадекватным реагированием.
Сопоставление значений коэффициента Хильдебранта у наших пациентов не выявило существенных различий, и межсистемные отношения во всех группах и подгруппах оказались одинаковыми.
В I группе нормальная и недостаточная вегетативная реактивность (ВР) регистрировалась в равной степени и составляла-37,5%, избыточная ВР- отсутствовала, извращенная встречалась в 25% наблюдениях. Во II и III группах преобладал извращенный тип ВР-45,9%, частота нормальной и недостаточной ВР была одинакова и составляла 25%, а избыточная ВР встречалась у пациентов с некомпенсированным гипотиреозом  до 16%.
Во II группе преобладал извращенный тип ВР-45,9%, частота нормальной и недостаточной ВР была одинакова и составляла 25%, реже встречалась избыточная ВР (4,1%). В III группе выявлялась чаще извращенная ВР (42%), нормальная ВР регистрировалась в 25% наблюдениях, недостаточная ВР выявлялась в 17% наблюдений, а избыточная ВР (16%). Наличие извращенных реакций во II и III группах свидетельствует о преобладании эрготропного звена ВНС у этих пациентов.

Во всех подгруппах преобладала извращенная ВР (рис.2). Нормальная (29%) и недостаточная (28%) ВР чаще наблюдалась во IIА подгруппе (с низконормальным уровнем ТТГ), избыточная ВР выявлялась только у 10% пациентов с высоконормальным уровнем ТТГ (IIВ подгруппа) и у пациентов с некомпенсированным гипотиреозом (IIIА и IIIВ подгрупп).
У пациентов всех групп преобладало неадекватное обеспечение умственной деятельности.
При проведении цифровой пробы по таблице Шульте, лучшее время зафиксировано в I группе 48±3,4 сек., без ошибок. Во II группе среднее время выполнения задания составило 56,1±2,3 секунд, с выраженными изменениями у 41,6% обследованных (по ошибкам в счете 8,3% и в цвете 12,5%). В III группе прогрессивно увеличивается время (58,8±2,2 сек) и снижается качество выполнения задания с появлением грубых нарушений теста (ошибки в счете 19,3% и ошибки в цвете 25,8%; р=0,05). В этой же группе определяется явная зависимость между уровнем ТТГ и временем цифровой пробы (r=0,60; р=0,0003). Так же время цифровой пробы увеличилось по мере увеличения АЛТ, щелочной фосфатазы и билирубина (r=0,41; р = 0,019, r=0,35; р=0,05, r=0,36; р=0,04, соответственно).
Работы по изучению внимания носят противоречивый характер, так в работах Нефедовой Е. В., Курильской Т. Е. и др. отмечено, что когнитивные расстройства у больных с приобретенной недостаточностью щитовидной железы, тесно связано не только с пониженным содержанием тиреоидных гормонов, но и развитием этих нарушений в результате негативного влияния на метаболические процессы в мозге вторичных патогенных факторов, которые провоцируют развитие ишемии и гипоксии головного мозга.
Эмоционально-личностные нарушения по госпитальной шкале тревоги и депрессии, более выражены за счет депрессивных расстройств: клинически выраженной депрессии - 41,2%, субклинически выраженной депрессии - 38,4%, а клинически выраженная тревога выявлена лишь у 16% больных.
Состояние депрессии по опроснику Бека в I группе определялось за счет легкой депрессии-50%, во II группе наличие депрессии у 66,6% (16,5%-тяжелая, 25%-умеренная депрессия), в III группе у 77,5% обследуемых (19,5%-тяжелая, 29%-умеренная депрессия).
В группе некомпенсированного гипотиреоза имеется тенденция увеличения баллов депрессии по опроснику Бека по мере  увеличения ТТГ (r=0,31; р=0,08), и снижения уровня Т4св (r=-0,39; р=0,03). При эутиреозе в подгруппе с низконормальным уровнем ТТГ депрессивные расстройства выявлены у 53,6% пациентов (представительство тяжелой и умеренной депрессии по 7,6%), с высоконормальным уровнем ТТГ депрессия встречалась гораздо чаще- 73,7% (тяжелая-18,4%, умеренная депрессия-45,4%) (Рис. 3).

По шкале Гамильтона в I группе «малый» депрессивный эпизод выявлен у 37,5% пациентов, «большой» депрессивный эпизод у 25% пациентов. Во II группе «малый» депрессивный эпизод у 33,3% пациентов, «большой» депрессивный эпизод у 37,5% боьных. В III группе «малый» депрессивный эпизод у 38,7% пациентов, «большой» депрессивный эпизод у 41,9%. В подгруппе с низконормальным уровнем ТТГ данные по депрессии мало отличались от подгруппы с субклиническим гипотиреозом, а подгруппа с высоконормальным уровнем ТТГ с манифестным гипотиреозом.
Таким образом, с повышением уровня ТТГ у наших пациентов прогрессируют депрессивные расстройства. Однако, достижение компенсации у большинства больных с гипотиреозом не устраняет их полностью.
В литературе есть сведения о наличие депрессии при гипотиреозе. Такой частый симптом субклинического, и манифестного гипотиреоза, как депрессия, связывается со снижением активности в ЦНС 5-гидрокситриптамина [Cleare A.J., et al, 1995]. В литературе можно встретить много описаний тяжелых психических изменений [Davis A.T., 1989; Chalk J.N., 1991], когда при гормональном исследовании выявляется одно только повышение уровня ТТГ, могут развиваться определенные изменения. Чаще всего страдает эмоциональная сфера. Это проявляется подавленным настроением и депрессией [Joffe R.T. и Levitt A.J.; 1992].
Использование шкалы Гамильтона у наших пациентов выявило наличие симптомов тревоги у 55,5% обследованных, выраженное тревожное состояние – у 20,6% пациентов. В группе эутиреоза выраженное тревожное состояние отмечалось чаще (33,3%), чем у пациентов III группы (20,8%; р=0,026). В подгруппе с низконормальным уровнем ТТГ выраженная тревога фиксировалась  вдвое чаще, чем в подгруппе с высоконормальным уровнем ТТГ (46,2% против 18,1%; р=0,05). По методике Спилбергера-Ханина тревожное состояние определялось у всех обследованных. Во II группе, несмотря на компенсацию гипотиреоза, зафиксирован высокий уровень и реактивной и личностной тревоги, причем, в подгруппе с низконормальным уровнем ТТГ преобладала высокая РТ-46,2%, а в подгруппе с высоконормальным уровнем ТТГ лидировала ЛТ-72,8% (р=0,04)(Рис. 4).

Обращает на себя внимание, что у компенсированных по тиреоидной функции пациентов, тревожное состояние носило субклинический и клинически выраженный характер.
Таким образом, психовегетативный статус больных с различной степенью компенсации гипотиреоза характеризовался сочетанием особенностей исходного вегетативного тонуса, значительными нарушениями вегетативной реактивности, неадекватным вегетативным  обеспечением умственной деятельности, нарушениями внимания и выраженной степенью депрессии и тревоги.
Как показано в нашем исследовании повышение уровня ТТГ ухудшает метаболические и гемодинамические показатели, усугубляет течение тревожно-депрессивных расстройств. При достижении компенсации левотироксином натрия у пациентов сохраняются жалобы психоэмоционального характера, нарушения внимания, приводящие к снижению качества жизни наших пациентов.
В литературе отсутствуют данные о применении антидепрессантов у больных с гипотиреозом. Нами был выбран препарат флувоксамин, который является селективным ингибитором обратного захвата серотонина и не оказывает существенного влияния на системы обратного захвата дофамина и норадреналина. Для устранения психоэмоциональных и вегетативных нарушений мы назначили флувоксамин пациентам, находящихся на заместительной терапии и компенсированным по уровню ТТГ, в течение 8 недель в дозе 100мкг. Уровень ТТГ исходно и через 8 недель не изменился (2,8±0,6мМЕ/л и 2,6±0,4мМЕ/л; р=0,86).
Результаты нашего исследования показали, что прием флувоксамина сопровождается достаточным влиянием на тревожно-депрессивные расстройства. Исчезновение головной боли на фоне приема флувоксамина позволяет предположить ее генез как психоэмоциональный, а не вследствие гипотиреоидного отека. Улучшились данные вегетативного статуса: изменилось среднее значение индекса Кердо, оценивающий ИВТ (исходно 2,65±1,6, после приема феварина- 2,82±1,9 при р=0,06), что свидетельствует о тенденции снижения симпатических влияний в кардиоваскулярной системе. В 2 раза увеличилось число больных с нормальной ВР (р=0,0003), исчезло проявление избыточной ВР и почти в 4 раза уменьшилось представительство извращенной ВР. Среднее время выполнения задания при проведении цифровой пробы после лечения улучшилось почти на 10 сек. и составило 52,41±3,81 сек. (исходно – 61,24±4,92 сек.; р=0,05). Уменьшилось число ошибок с 4 (1 ошибка в счете- грубая и 3 ошибки в цвете- негрубые) до 1 ошибки в цвете. Причем исчезли грубые нарушения теста, и были допущены только умеренные отклонения. Психометрические личностные показатели существенно изменились, выраженность в баллах показателей депрессии уменьшилась на 45%, проявления тревожности также снизились в среднем на 36%. Более чем в 2 раза снизился исходно высокий уровень личностной тревоги по тесту Спилбергера-Ханина, а умеренный уровень реактивной тревоги снизился до низкого, значение депрессии по шкале Бека от умеренной выраженности стало легким (Рис.5).

Ш Бека - Опросник Бека, ГШТ - Госпитальная шкала тревоги, ГШД - Госпитальная шкала депрессии, РТр - Реактивная тревожность, ЛТр -Личностная тревожность.

Флувоксамин обладает не только антидепрессивным действием но и вегетомодулирующим, которое достигается в короткие сроки, а именно за 8 недель. Данное лечение хорошо переносится больными, имеет ограниченное количество противопоказаний, без серьезных побочных эффектов. Препарат  не влияет на тиреоидную функцию, что позволяет назначать его пациенту с компенсированным гипотиреозом без дополнительной коррекции заместительной терапии левотироксином натрия и мониторингом ТТГ.
Анализ полученных в настоящем исследовании результатов дает основание углубить представление о вегетативных, психоэмоциональных нарушениях при гипотиреозе с различным уровнем ТТГ и позволяет оценить возможности лечения больных с медикаментозно компенсированным гипотиреозом с использованием антидепрессанта флувоксамина.